תכנון מקצועי מוקדם של תוכנית סטטיסיקה לליווי פיתוח מוצר מחקר יחסוך עד אלפי מאות דולרים וזמן יקר לחברה המפתחת

חשבתם על רעיון מבריק למוצר רפואי, יש לכם משקיעים, גייסתם עובדים ואתם יוצאים לדרך. מה הצעד הבא? כיצד תבטיחו את הצלחת המוצר? מה עושים? במה מתחילים?

שאלות רבות עומדות בפני יזמים:

• איך נוכיח היתכנות (feasibility)?
• מתי נתחיל את מבחני ההיתכנות?
• באיזה שלב צריך להתחיל ולהתייעץ ב- FDA ?
• האם יש לערוך ניסוייBio-compatibility  לפני או אחרי הניסוי הקליני?
• לפי אילו רגולציות נעבוד?
• כיצד כותבים את נהלי העבודה (SOP)?
• כיצד מנתחים את הנתונים ומסיקים מהם מסקנות ברות תוקף?

מי שכבר נכווה בעבר יודע כי סוד ההצלחה להבאת מוצר מרעיון ועד לשיווקו הוא להיעזר בקבוצת עבודה של מומחים שתעמוד על צורכי השוק ותכוון את פיתוח הטכנולוגיה ליעדים האסטרטגיים של הלקוחות הפוטנציאליים. מומחים אלה כוללים בין השאר את מהנדס המכשיר או האביזר הרפואי, מומחה QA, מומחה Reimbursement, מומחה להיבט הרפואי, ביוסטטיסטיקאי ועוד. ככל שקבוצת מומחים זו תחל לפעול מוקדם יותר, כך הזמן הנדרש להשלמת כל הפעילויות הנחוצות לתחילת שיווק המוצר יהיה קצר, יעיל ורווחי יותר.

כל החלטה, בכל אחד מהאספקטים הנ"ל, צריכה להתגבש על סמך היעד הסופי של מסלול המוצר – קרי, לאיזו אינדיקציה ניתן לשווקו במהירות האפשרית כדי לקבל החזר מהיר להשקעה. החלטות קריטיות אלו מתכנסות אל עבודתו של הביוסטטיסטיקאי האחראי לכתיבת תוכנית מחקר סטטיסטית. במאמר זה נתרכז בדמותו המכרעת של הביוסטטיסטיקאי בתהליך פיתוחו של האביזר/מכשיר רפואי בדרך אל ההצלחה.

לתוצאותיו של המחקר הקליני, חשיבות מכרעת לרישומו של מוצר המחקר ע"י הרשויות הרגולטריות ברחבי העולם, בין אם מוצר המחקר הינו תכשיר או מכשיר/אביזר רפואי.

הסטטיסטיקה, היא כלי מגוון ורחב, בעלת מבחנים שונים המתאימים למחקרים מסוגים שונים, מבחינת גודלם, מטרתם ומצב השוק (לדוגמא: האם המכשיר חדשני או שקיים כבר מכשיר מתחרה). בעת כתיבת הפרוטוקול, נדרשות החברות לתאר את גודל המדגם ואת התוכנית הסטטיסטית למחקר. גודל המדגם מתורגם ישירות לגודל ההוצאה הכספית שידרוש המחקר. גודל זה, אשר אינו נקבע ע"י נוסחה מתמטית בלבד אלא מורכב גם מגורמים שאינם ניתנים תמיד לכימות, צריך להיות גדול דיו לקבלת תוצאות נכונות מחד, ומאידך לא לגרום לתהליך בזבזני בשל קביעת גודל מדגם, שלמרות שיביא לתוצאות טובות יותר, יביא גם לייקור המחקר בעד מאות אלפי דולרים.

סטטיסטיקאי מומחה יוכל לדעת האם הניסוי כפי שתוכנן יענה על שאלת המחקר ומטרותיו (למשל, גודל המדגם). כאמור, ההחלטות והשיקולים הסופיים תלויים בתקציב ובמסגרת הזמן המוכתבים.

הגדרה שגויה של שאלת המחקר, מטרות המחקר ו/או תוכנית הדגימה אינם ניתנים לתיקון בעוד המחקר מתקיים. המשך גיוס משתתפים למחקר כמו גם ניסיונות לעיבודים סטטיסטיים מורכבים לא יצילו את המחקר, ולא אחת קורה כי בשל חוסר תכנון סטטיסטי מקצועי, אין אפשרות לעשות שימוש במחקר אשר התקיים באופן קלוקל.

להגדלת הסיכוי לקבלת תוצאות מובהקות, נכונות ומהימנות, יש לדאוג לתכנון סטטיסטי נכון כבר בעת כתיבת הפרוטוקול. היעזרות בסטטיסטיקאי אשר רכש ניסיון במסגרת מחקרים קליניים רבים הינו תנאי חשוב לתכנון סטטיסטי נכון בעת כתיבת הפרוטוקול. הרשויות הרגולטוריות מחייבות את החברות להיצמד לתוכנית הסטטיסטית המפורטת בפרוטוקול ועל כן יש לכתוב תוכנית סטטיסטית זו בזהירות ותוך התנסות עם מחקרים שונים מהתחום. חובת ההיצמדות המלאה לתוכנית סטטיסטית מוכתבת מראש בפרוטוקול מחקר נכונה בעיקר לגבי מחקרים של חברות תרופות. במחקרים קליניים על אביזר/מכשיר רפואי, קיימת מידת גמישות לגבי שינוי התוכנית הסטטיסטית עם התקדמות המחקר, היות שהתוכנית הסטטיסטית מושפעת בין היתר גם מתפקודו של האביזר/מכשיר. שינויים כאלו בתוכנית הסטטיסטית צפויים בעיקר בשלב מחקרי ההיתכנות.

קבלת אישורים לרישום התכשיר/ המכשיר, אפליקציות, טיעונים ותמחור תלויים כולם במובהקות הסטטיסטית של תוצאות המחקר הקליני.

תחנה חשובה לא פחות מאלו שהוזכרו לגבי התוכנית והניתוח הסטטיסטי, היא ניהול מסד הנתונים של המחקר (Data Management). כל הנתונים הנאספים במהלך המחקר מתועדים ב-CRF (Case Report Form), שהינו שאלון המפותח לצורך איסוף הנתונים הרפואיים בהתאם לפרוטוקול המחקר. הנתונים זורמים מה-CRF של המשתתפים במחקר אל מסד הנתונים. באמצעות הנתונים הנאספים אל מסד הנתונים נכתב הדו"ח הסטטיסטי המסכם ויחד איתו דו"ח סיכום המחקר.

בעת בניית ה- CRF יש לשים לב כי כל המשתנים אשר מבקש פרוטוקול המחקר לבדוק, אכן נשאלים. יהיה זה מאד לא נעים לסיים מחקר ולנתח תוצאותיו ולגלות כי משתנה מסוים לא נבדק היות ולא התבקש ב- CRF. סטטיסטיקאי מנוסה יידע לעצב את ה- CRF בהתאם לדרישות הפרוטוקול, עד לרמת הפרטים הקטנים, על מנת להבטיח שנאסף רק מידע חיוני ולא ייאסף מידע שאינו-חיוני או לא נדרש בפרוטוקול. למשל, רישום זמנים מדויק של הפעולות הרפואיות הוא לרוב חיוני ביותר לניתוח הסטטיסטי.

גם לעיצוב נכון של מסד נתונים השפעה ישירה על חסכון בזמן וכסף. במסגרת בניית מסד הנתונים, הפרמטרים הרפואיים השונים הנאספים במהלך המחקר, מקודדים באופן אשר יאפשר את ניתוח התוצאות. קידוד לקוי יפגע בניתוח תוצאות המחקר. למשל, קידוד לקוי ולא אחיד של אירועים חריגים (Adverse Events, AEs) עשוי לפגוע בהערכה נכונה של בטיחות מוצר המחקר. במסגרת בניית מסד הנתונים מומלץ ליישם data checks למציאת טעויות ותיקונן בעוד המחקר מתקיים. סטטיסטיקאי מנוסה ידע גם לסייע בהחלטה על איזה נתונים יישלחו שאלות למרכזים הרפואיים, שהתשובה עליהן חיונית לטבלאות סיכום המחקר.

מכאן שחשוב מאוד שמומחה הביוסטטיסטיקה יהיה מעורב לא רק בשלב כתיבת התוכנית הסטטיסטית, שהיא חלק מפרוטוקול המחקר, אלא גם בכתיבת ועיצוב ה- CRF , בניית מסד הנתונים, בדיקת הנתונים הנאספים אל מסד הנתונים בנקודות זמן מוכתבות, לאורך המחקר, כמו-גם, ניתוח תוצאות המחקר וכתיבת דו"ח ניתוח סטטיסטי.

פנייה למומחה ביוסטטיסטיקה בעל ניסיון במחקרים קליניים, כבר בשלבים הראשונים של חשיבה על מחקר קליני לליווי המחקר עד לסיומו, הינה החלטה מכרעת בדרכו של פיתוח מוצר המחקר.

מחלקת ביוסטטיסטיקה מובילה פועלת במסגרת חברת  GCP Clinical Studies (להלן, חברת ג'י.סי.פי). במחלקת הביוסטטיסטיקה מתבצעת כתיבת התוכנית הסטטיסטית במסגרת הפרוטוקול המלא, מבוצעים ניתוחי ביניים ודו"חות התקדמות, ובסופו של תהליך, ניתוחים סופיים ודו"חות סטטיסטיים. כמו-כן, המחלקה שותפה לכתיבת ועיצוב ה- CRF ואחראית על בניית מסד הנתונים.

צוות חברת ג'י.סי.פי עובד בצמוד ללקוח ובהתאם לדרישותיו מפתח תכנון סטטיסטי נכון וניתוח סטטיסטי שיענה לצרכים הקליניים, הרגולטורים והשיווקיים החיוניים לחברה.

חברת ג'י.סי.פי הינה החברה המובילה בישראל בניהול מחקרים קליניים, הדרכה והסמכה למחקרים קליניים. כל השירותים הניתנים בחברה עומדים בדרישות הנוהל ההרמוני הבינלאומי (ICH-GCP), תקנות ה-FDA ונוהל משרד הבריאות הישראלי לניסויים רפואיים בבני-אדם.

בין הקורסים השונים שמעבירה החברה, מועבר אחת לרבעון קורס ביוסטטיסטיקה, בעברית, בנושא:Effective Clinical Trials: Design, Statistics and Reporting. הקורס מיועד לחברות הזנק, חברות ביוטכנולוגיה וחברות לאביזרים ומכשור רפואי.מטרתו לסייע לאנשי המקצוע בחברות השונות לתכנן נכון יותר ויעיל יותר את המחקר העתידי יחד עם הביוסטטיסטיקאי. למשל, כיצד לבחור את מבנה המחקר, איזה גודל מדגם לבחור, איך לנתח את התוצאות, כיצד מתבצע הדיווח, ובכלל, אילו שאלות חשוב לשאול את הביוסטטיסטיקאי. הקורס מציג את האלמנטים המדעיים והסטטיסטיים הנחוצים לתכנון נאות של מחקר קליני, ביניהם, כתיבת פרוטוקול המחקר.

בין לקוחותיה של חברת ג'י.סי.פי, חברות פארמצבטיקה ומכשור רפואי מישראל וחו"ל, מחברות הזנק ועד לתאגידים בינ"ל. חברת ג'י.סי.פי הינה נציגת המחקר הבלעדית של חברת הענק Bristol-Myers Squibb בישראל (בין 10 חברות התרופות הגדולות בעולם).

חברת ג'י.סי.פי הינה הנציגה הבלעדית של ארגון ACRP (Association of Clinical Research Professionals) בישראל, הארגון המוביל בעולם בנושאי הדרכה והסמכה למחקרים קליניים, עם 20,000 חברים ברחבי העולם.

למידע נוסף על השירותים והקורסים השונים של חברת GCP Clinical Studies:
www.gcp.co.il